Автор: 
Российские химики синтезировали новые соединения для разработки потенциальных лекарств от жёлтой лихорадки — тяжёлого вирусного заболевания, которое переносят москиты. При помощи методов машинного обучения исследователи выбрали из сотен тысяч вариантов виртуальных химических структур наиболее перспективные, а затем синтезировали и протестировали in vitro (в пробирке) пять перспективных молекул, которые станут кандидатами на роль будущего лекарства. Активность проявили все пять соединений, но одно показало самый выдающийся результат. О проделанной работе учёные рассказали в статье в Journal of Chemical Information and Modeling.
Жёлтая лихорадка — смертельно опасное заболевание, распространённое в перенаселённых тропических регионах Африки и Южной Америки. Его вызывает вирус Viscerophilus tropicus, который относится к семейству флавивирусов. У заражённых им температура резко повышается до 39-41 °С, начинаются озноб, сильная головная боль, тошнота и рвота. Лицо больных становится одутловатым, веки отекают, а кожа желтеет из-за поражения печени (чем и объясняется название болезни). До появления прививок инфекция уносила тысячи жизней — так, в 1871 году жертвами эпидемии стали 8% жителей Буэнос-Айреса. В местах, где москитов очень много, а вакцинация недоступна большей части населения, до сих пор происходят вспышки заражения.
Против вируса желтой лихорадки, как и против родственных ему флавивирусов, вызывающих лихорадки Зика и Денге, используется только симптоматическое лечение, так как специфических препаратов просто нет. Международная команда учёных использовала искусственный интеллект, чтобы из огромного количества вариантов выбрать молекулы, которые могут подойти для этой цели. Учёные ФИЦ биотехнологии РАН смогли разработать технологию и синтезировать пять наиболее перспективных соединений и исследовать их активность.
«Наша команда использовала предиктивную компьютерную модель в сочетании с несколькими методами машинного обучения. Для тренировки модели мы опирались на данные высокопроизводительного скрининга и информацию, доступную в существующих базах данных, чтобы выбрать соединения с желаемыми параметрами. С помощью этих моделей мы предсказали не только эффективность потенциальных молекул, но и их биоактивность, скорость всасывания, то, как они распространяются и трансформируются в организме, а также как выделяются из него», — поясняет соавтор работы, доктор фармацевтических наук Вадим Макаров, заведующий лабораторией биомедицинской химии ФИЦ биотехнологии РАН.
Обычно только одна из 5000 молекул, дошедших до экспериментального тестирования, получает шанс добраться до прилавка аптек. Остальные оказываются слишком токсичными, неудобными в производстве, распадаются в организме или проявляют слишком слабую активность в реальном организме по сравнению с пробиркой. Отбор на уровне до начала экспериментов ещё жёстче. Даже если сосредоточиться на известных науке сотнях тысяч молекул, которые используются или использовались для лечения чего-нибудь другого, тестировать все их не то что на животных и на людях, но и даже in vitro пришлось бы почти бесконечно долго.
Чтобы сделать первые этапы экспериментов дешевле и быстрее, учёные используют компьютерное моделирование и стараются перевести часть начальных испытаний в виртуальные. На следующем этапе им также помогает высокопроизводительный скрининг, во время которого «роборука» автоматически капает во множество лунок в специальном планшете разные варианты активных веществ и анализирует, какой из них вызовет нужную реакцию.
Авторы работы создали компьютерные модели, которые способны самообучаться, сопоставляя химические соединения по определённым правилам. Для машинного обучения нужно как можно больше исходной информации. Для этой цели учёные взяли из баз данных информацию о небольших лекарственных молекулах и изучили научные публикации об исследованиях вируса жёлтой лихорадки на клетках. Модели помогли выдвинуть пять наиболее перспективных молекул-кандидатов, которые боролись бы с вирусом в клетках человека. Учёные протестировали эти молекулы и узнали оптимальную концентрацию, при которой они должны работать. Для самого действенного вещества полумаксимальная эффективная концентрация, при которой наблюдалась половина максимально возможной активности, составила 0,0032 молярного юнита (который равен одному молю действующего вещества на литр).
«Выбранная нами молекула относится к производным пиразолосульфонамида. Её активность в отношении вируса жёлтой лихорадки столь велика, что мы можем говорить о наличии у нас потенциального кандидата в лекарственное средство. Строение этой молекулы даёт широкие возможности для её дальнейшего видоизменения, что может сильно расширить список потенциально доступных лекарств от жёлтой лихорадки. Если испытания пройдут успешно, мы получим совершенно новую группу препаратов для борьбы с этим опасным заболеванием», — заключил исследователь Вадим Макаров.
