Автор: 
Поиск количественных соотношений «структура-свойство» (QSAR) — вычислительный метод моделирования для обнаружения связи между структурными свойствами химических соединений и биоактивностью. Учёные Южно-Уральского государственного университета синтезировали и исследовали новые соединения платины и с помощью QSAR-моделей машинного обучения проверили биоактивность, цитотоксичность и ADMET-свойства данных соединений.
В исследовании использовались 38 моделей машинного обучения, 36 из которых являются готовыми и общедоступными. Две новые QSAR модели, созданные учёными ЮУрГУ, основываются на алгоритме поиска биологического субстрата (BiS) и способны прогнозировать биоактивность против вируса SARS-CoV и его РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp). Результаты исследования были опубликованы в журнале Biolmpacts.
Краткий обзор алгоритма
В основе построения QSAR-моделей лежат алгоритмы, используемые для реконструкции молекулярного поля модельного рецептора. Реконструкция молекулярного поля модельного рецептора — это основа BiS алгоритма. Молекулярное поле представлено потенциалами Кулона и Ван-дер-Ваалса на молекулярной поверхности. Псевдоатомы модельного рецептора рассчитываются на основе принципа комплементарности между лигандом и рецептором. Первый шаг в алгоритме включает наложение молекул набора данных и вычисление обобщенного поля, описанного потенциалами на решётках соединений. Результаты включают модели Кулона и Ван-дер-Ваальса, а также потенциал водородных связей или их комбинацию, взвешенные определёнными коэффициентами, на пересечениях трёхмерной решетки в пространстве между молекулой лиганда и атомами псевдорецептора.
Эти потенциалы являются дескрипторами, используемыми во втором шаге, где создаётся QSAR-модель, коррелирующая биологическую активность и дескрипторы, полученные с помощью алгоритмов BiS или CoMIn (метод для анализа взаимодействия между молекулами). Это делается с помощью анализа регрессии (множественной линейной, полиномиальной, нелинейной или трансцендентной) или методом частных наименьших квадратов. Последний шаг — оценка качества модели, её валидация и оценка её прогностической способности. Дополнительно, анализируя потенциалы, можно выявить фрагменты молекулы, обладающие фармакофорными и анти-фармакофорными свойствами.
Внутренняя предсказательная способность моделей QSAR проверяется с помощью кросс-валидации с делением на 10 частей, что дало значения коэффициента детерминации (cross-R2) от 0.863 до 0.903. Это универсальная мера зависимости одной случайной величины от множества других. Модели с коэффициентом ближе к 1 можно признать достаточно хорошими.
Объект исследования
18 синтезированных соединений платины, для которых рассчитали 38 видов биоактивности, включая антиоксидантную, антибактериальную, противовирусную, а также потенциальную противовоспалительную, антиаритмическую и антималярийную активность, цитотоксичность и ADMET-свойства, описывающие распределение фармацевтического соединения в организме (всасывание, распределение, метаболизм, выделение, токсичность).
Соединения платины (IV) представляют собой перспективные соединения, обладающие противовоспалительными, антимикробными и противогрибковыми свойствами. Они также проявляют высокую противоопухолевую активность в отношении определённых видов опухолевых клеток: рака лёгких, яичников, толстой кишки и мочевого пузыря.
Кинетическая инертность соединений платины (IV) снижает вероятность возникновения побочных реакций в организме, благодаря их стабильности в кислой среде, которая обусловлена активностью бактерий, а также их способностью проникать внутрь клеток и влиять на них. В недавних исследованиях было показано, что соединения гексахлорплатината (IV), пиридиния и бензимидазоловых групп обладают активностью против двух линий раковых клеток (A549 и CNE-2).
Комплексные соединения платины, вызывают особый интерес в разработке противовирусных средств для лечения COVID-19. Этот подход основан на взаимодействии платиносодержащих препаратов с биомолекулами, связанными с репликацией вируса. Одним из ключевых факторов в репликации вируса является РНК-зависимая РНК-полимераза (RdRp), которая играет важную роль в синтезе вирусного генома. Поэтому RdRp является привлекательной мишенью для разработки противовирусных лекарств.
Методы исследования
На первом этапе с помощью рентгено-структурного анализа были оптимизированы геометрические параметры соединений платины и получены наиболее устойчивые в водном растворе конструкции. На втором этапе были определены фармакокинетические, цитотоксические свойства и посчитаны лекарственные свойства.
Результаты
Разработаны и проверены две QSAR-модели для предсказания активности против SARS-CoV и его РНК-зависимых РНК-полимераз. Они позволяют анализировать и понимать фармакофорные и нефармакофорные фрагменты молекулы, что способствует дальнейшей разработке новых лекарственных препаратов.
Соединения платины 1, 3 и 13 с функцией желательности более 0.5, но вычисленные как токсичные, определяются как ударные молекулы и их возможное применение при медицинских показаниях требует дальнейшего изучения. Соединения платины (IV) с органилтрифенилфосфониями проявляют нежелательные ADMET-свойства, в то время как соединения 1, 3 и 13 обладают желательными свойствами и проявляют активность против различных заболеваний, включая потенциальное воздействие на SARS-CoV РНК-зависимую РНК-полимеразу.
Цисплатин (цис-диаминдихлорплатин (II)) — это первый комплекс платины, зарегистрированный в качестве химиотерапевтического средства против разных видов опухолей. Дальнейшие исследования показали результаты в новом классе противоопухолевых препаратов: карбоплатине и оксиплатине. Хотя детальный анализ фармакофорных частей соединений отражает, что платина (IV) и большинство лигандных атомов по своей природе нефармакофорны, предполагается, что биологическая активность обусловлена, в основном, воздействием электронов платины (IV) и анионов хлора, при этом воздействие с лигандами не исключается.
В целом, результаты подтверждают, что соединения платины могут быть полезны для широкого спектра заболеваний, включая вирусные. Однако, несмотря на важность QSAR-моделирования в идентификации потенциальных лекарственных препаратов, необходимо провести дальнейшие экспериментальные исследования в лабораторных и клинических условиях для подтверждения результатов.
